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貝達藥業自主研發成果BPI-23314和BPI-28592初登2020 AACR
日期: 2020-06-23

       6月22日,美國癌癥研究學會(American Association for Cancer Research, AACR)2020 線上年會II階段會議隆重開幕。AACR年會是世界上歷史最悠久、規模最大的腫瘤學科會議,報告全球癌癥研究及治療等方面的最新研究成果。

      會上,貝達藥業報告了一種新型口服小分子BET抑制劑BPI-23314和二代TRK激酶抑制劑BPI-28592的研究成果。

       以下為研究摘要內容:

壁報展示

壁報編號:1751

摘要編號:3716

BPI-23314: A novel orally bioavailable small molecular BET inhibitor with target protein degradation activity

BPI-23314: 一種具有靶點蛋白降解作用的新型口服小分子BET抑制劑

摘要詳情: 

      溴結構域和末端外結構域蛋白(BET)包括BRD2/3/4/T 四個亞型,在多種原癌基因如 MYC、 BCL2 等的轉錄表達調控中起重要作用,近年來成為重要的癌癥治療靶點。早期發現的BET抑制劑會導致靶蛋白BRD4 的表達增加,可能是其藥效不佳的原因之一。貝達自主研發的BPI-23314是一種全新結構的、強效、高選擇性、且具有靶點蛋白降解作用的小分子口服BET抑制劑。

      體外試驗顯示,BPI-23314具有廣泛的抗腫瘤細胞增殖作用,包括多種血液瘤和實體瘤細胞;BPI-23314可顯著降低MYC、BCL2基因的轉錄,從而將MV-4-11 急性髓系白血病細胞周期阻滯在G1靜息期,并誘導細胞凋亡。在多種血液瘤和實體瘤異種移植腫瘤藥效模型中,BPI-23314可劑量依賴性地抑制腫瘤生長,甚至導致腫瘤消退。值得注意的是,BPI-23314在MV-4-11細胞和異種移植物的腫瘤中不但不增加BRD4蛋白的累積,而且還可以將BRD4蛋白降解。這是它區別于其它BET抑制劑的特性之一,可能是其具有較好體內藥效的原因之一,在未來的臨床開發中可能降低耐藥風險。

     BPI-23314作為一種新型口服小分子BET抑制劑,已于2019年3月獲得中國NMPA的IND批準,目前正在急性髓系白血病中進行I期臨床研究。


壁報編號: 5315

摘要編號: 3633

BPI-28592, a next-generation TRK kinase inhibitor that potently inhibits primary and resistant NTRK mutations

BPI-28592——靶向原發及耐藥突變的強效二代TRK激酶抑制劑

| 摘要詳情:

      致癌性的NTRK基因融合在常見癌種中發生率低,但在包括兒童惡性腫瘤在內的罕見癌種中發生率很高。第一代TRK抑制劑在攜帶NTRK融合的癌癥治療中取得了巨大成功,具有高緩解率和很長的緩解持續時間。然而,獲得性耐藥突變如TRKA G595R或TRKC G623R成為了新的亟待解決的問題。

      貝達藥業致力于開發對原發TRK融合及一代TRK抑制劑的常見獲得性耐藥突變均有效的二代抑制劑,通過結構建模指導合理藥物設計,發現了具有理想活性及優越類藥性質的二代TRK抑制劑BPI-28592。BPI-28592是一個新的化學實體,對各種原發TRK融合蛋白具有亞納摩爾水平的效價。更重要的是,對于一代TRK抑制劑耐藥的患者中檢測到的常見突變,該分子依然表現出低納摩爾水平的抑制活性,例如TRKA G595R、TRKA F589L、TRKA G667C和TRKC G623R等。

      BPI-28592在激酶譜掃描中具有高度選擇性。在細胞水平上,BPI-28592能夠劑量依賴性地阻斷TRK蛋白磷酸化及其下游信號轉導,并抑制TRK融合及其突變型細胞系的增殖。此外,BPI-29592在TRK融合及其突變型細胞系的移植瘤模型中具有良好的藥效。在臨床前毒理學研究中,BPI-28592在多個臨床前種屬中表現出高口服暴露量、良好的ADME性質和很寬的治療窗口。

      綜上,貝達開發的BPI-28592是一種全新、強效、選擇性的二代TRK激酶抑制劑。該分子于2020年4月28日獲得臨床批件,并計劃在2020年進入I期臨床開發。


關于貝達藥業

        貝達藥業股份有限公司(股票代碼:300558.SZ)是一家由海歸高層次人才團隊創辦的,以自主知識產權創新藥物研究和開發為核心,集研發、生產、營銷于一體的國家級高新技術企業。自主研發了中國第一個小分子靶向抗癌藥——鹽酸??颂婺幔ㄉ唐访簞P美納),被譽為堪比民生領域“兩彈一星”的重大突破,兩獲中國專利金獎,斬獲我國化學制藥行業第一個國家科技進步一等獎。截至2020年第一季度末,??颂婺嵋鸦菁?5萬名晚期肺癌患者,累計銷售近80億元。公司建立了完整的新藥研發體系,在杭州、北京分別設有研發中心,在研創新藥30余項,涵蓋了肺癌、腎癌、乳腺癌等多個腫瘤適應癥。公司與Amgen、Xcovery、Tyrogenex、Merus、Agenus、天廣實、益方生物等國內外領先的制藥企業達成戰略合作,為促進全人類的健康福祉而共同努力。


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